¿Dónde está la evidencia que la investigación en animales beneficia a los humanos?
Pandora Pound, research fellow1, Shah Ebrahim, professor1, Peter Sandercock, professor2, Michael B Bracken, professor3, Ian Roberts, professor4 Reviewing Animal Trials Systematically (RATS) Group 1 Department of Social Medicine, University of Bristol, Bristol BS8 2PR, 2 Department of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU, 3 Center for Perinatal, Pediatric, and Environmental Epidemiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520 USA, 4 London School of Hygiene and Tropical Medicine, London WC1B 3DP

Tanta investigación animal para tratamientos potenciales en humanos se desperdicia debido a que son llevados a cabo en forma superficial, y no evaluados a través de revisiones sistemáticas.

Los Clínicos y el público a menudo consideran en forma axiomática que la investigación en animales ha contribuído al tratamiento de enfermedades humanas, aún cuando existe poca evidencia disponible que apoye este punto de vista. Existen pocos métodos para evaluar la relevancia clínica o importancia de la investigación básica en animales, y su contribución a la clínica, (para distinguirla de la científica) permanece en la incertidumbre.1 Evidencias anecdóticas o argumentos sin fundamento, se esgrimen a menudo como justificación—por ejemplo, informes que dicen que la investigación en animales es "obvia" 2 o que "La experimentación en animales es un método de investigación válido que ha sido probado por si mismo a través del tiempo."3 Tales informes es una forma inadecuada de poner en evidencia que se trata de un área controversial de investigación. Nosotros planteamos que es necesaria una revisión sistemática de las investigaciones actuales y futuras.

Daños y Perjuicios de la investigación con animales

A pesar de la falta sistemática de evidencia sobre su efectividad, la investigación con animales básica en el Reino Unido, recibe mucho más apoyo que la investigación clínica.(1, 4, 5) Visto este panorama, y debido a que el público acepta que la investigación con animales solamente bajo la suposición de que beneficia al ser humano,(6 )la importancia clínica de los experimentos con animales necesita de una urgente clarificación.
Hay varios métodos disponibles para evaluar la investigación animal. Estos incluyen los análisis históricos,(7) criticas sobre modelos animales,(8) investigaciones en el desarrollo de tratamientos,(5) exámenes de los puntos de vista de los clínicos,(9) y citas sobre análisis.(10) Sin embargo, quizás la mejor manera de generar evidencia acerca de la investigación en animales sea la realización de revisiones sistemáticas de estudios con animales y, si fuera posible, comparar los resultados de ellos con los correspodientes ensayos clínicos. De manera que ¿cuáles estudios han demostrado esto?

Revisiones sistemáticas en investigación con animales.

Buscamos en Medline para identificar las revisiones sistemáticas de los experimentos con animales (ver bmj.com para la estrategia de la búsqueda).La búsqueda identificó 277 informes posibles, de los cuales 22 eran artículos de revisiones sistemáticas. También conseguimos uno de reciente publicación y dos estudios no publicados, llevando el total a 25. Tres estudios más están en elaboración (M Macleod, comunicación personal ).

Siete de los 25 informes eran revisiones sistemáticas de estudios con animales que habían conducido al hallazgo de como la investigación con animales ha contribuído a la investigación clínica. Dos de dichos informes sobre el mismo grupo de estudios, dieron lugar a seis revisiones en esta categoría. Diez informes posteriores fueron revisiones sistemáticas de estudios con animales llevados a cabo para señalar la evidencia de continuar los ensayos clínicos o establecer la base de dicha evidencia. (w1-w10) Pero ocho revisiones sistemáticamente realizadas tanto en estudios en animales como en seres humanos en un campo específico, fueron realizadas nuevamente antes que se llevaran a cabo las pruebas clínicas.(w11-w18) .
Enfocamos los seis estudios correspondientes a la primera categoría porque son los que con más claridad nos indican la contribución que la investigación con animales realiza a la medicina clínica.

Agente oral bloqueante de los canales de calcio

La primera revisión sistemática sobre experimentación con animales,por Horn y colegas,(11) fué llevada a cabo luego de revisiones sistemáticas en pruebas clínicas de nimodipina, no encontrándose efectos importantes.(12) Su revisión de los experimentos en animales con nimodipina no encontraron evidencia convincente que beneficiera el apoyo a la decisión de comenzar ensayos clínicos.
Horn et al, también encontraron que la calidad de la metodología de los estudios en animales incluídos era pobre, como consecuencia de la falta de frecuencia de la aleatoriedad en la selección de los animales, falta de asesoramiento transparente, y fracaso para medir los éxitos más allá de la fase principal. Más aún, los estudios tanto en animales como clínicos de la nimodipina se corrieron simultáneamente y no secuencialmente, como debería esperarse si los experimentos en animales fueran para informar sobre resultados en pruebas en humanos.

Terapia laser de bajo nivel para la cura de heridas.

Lucas et al investigaron los fundamentos para ensayos clínicos con terapia de bajo nivel para mejorar la cura de heridas luego que dicho tratamiento fuera encontrado inefectivo en humanos.( 13) Los autores encontraron que los estudios en animales no aportaban una inequívoca evidencia para fundamentar la decisión de llevar a cabo pruebas clínicas, que la calidad de la metodología de los estudios en animales era pobre, y que los estudios clínicos y en animales fueron llevados a cabo simultáneamente más que secuencialmente. Ellos hacen comentarios sobre la relevancia de los modelos animales en situaciones clínicas reales, puntualizando que los modelos animales excluyen problemas comunes asociados con curación de heridas en humanos, tales como isquemia, infecciones, y necrosis.

Resucitación líquida frente a hemorragias.

Roberts et al(14) y Mapstone et al(15) valoraron la evidencia animal como apoyo de la resucitación líquida para pacientes con trauma hemorrágico. Sus revisiones sistemáticas de ensayos clínicos sobre resucitación líquida previos, no encontraron evidencia que esa práctica mejoraría el resultado y la posibilidad de que podría ser perjudicial.(16). La revisión de la investigacion en animales encontró que la resucitación líquida reducía el riego de muerte en modelos animales con hemorragias severas, pero aumentaba el riego de muerte en aquellos con hemorragias menos severas. Concluyeron que la resucitación líquida excesiva en animales podía ser perjudicial en algunas situaciones.
La revisión nuevamente destacó la pobreza en la calidad metodológica realizada en los estudios animales individuales.
Más aún, a causa de que el número de experimentos en animales era pequeño, la estimación de los efectos de estos estudios resultó imprecisa. Los autores argumentaron que las revisiones sistemáticas y meta-análisis, de los experimentos previos en animales aseguraría que nuevos experimentos en animales no significaba el contestar preguntas que ya habían sido contestadas y, mediante el incremento en las estimaciones de los efectos de los tratamientos, se podría reducir el número de animales necesarios en futuros experimentos.

Trombólisis por golpes

Un estudio no publicado por Ciccone y Candelise revieron sistemáticamente experimentos en modelos animales controlados por randomización que comparaban los efectos de drogas trombolíticas con placebo o control abierto.(17) El fondo del estudio fué el hallazgo de que los ensayos clínicos de trombólisis por golpes agudos presentaban un riesgo excesivo por hemorragia intracraneal que no había sido prevista por estudios animales individuales. Cuando los datos de animales fueron reunidos, se encontró una significativa diferencia en la velocidad de la hemorragia intracraneal entre animales en control y en tratamiento grupal.

Enfermedades coronarias y estrés

Petticrew y Davey Smith examinaron en forma aleatoria y a través de estudios de observación los efectos del estres y sus jerarquías en las enfermedades coronarias en primates.(18) Ellos no encontraron evidencia convincente de que hubiera una relación entre el estatus social y el estres inducido experimentalmente sobre las enfermedades cardíacas y las coronarias. Entre los primates machos, parecería que la mayor influencia estuviera radicada en los dominantes, más que en la posición social subordinada, contrariamente a la gran cantidad de estudios que se habían relizado al respecto previamente.(19) Los autores dejaron sentado que los epidemiologistas que estudiaron el aspecto social, habían sustentado sus resultados en base a las asociaciones positivas e ignoraron las negativas.
Dentro de la epidemiología psicosocial, las citas son altamente selectivas, y dan la seductora impresión que los estudios en primates comprueban la visión que la desigualdad tiene efectos en la salud y se manifiestan a través de mecanismos psicosociales.
Los autores concluyen que los información proporcionada por los primates no apoyan la teoría mencionada.

El bloqueo del receptor de Endotelina en fallos del corazón

Lee y colegas(20) llevaron a cabo una revisión sistemática y meta-análisis de ensayos controlados sobre el bloqueo del receptor de endotelina en en fallos de corazón en modelos animales, luego de que se hubieran realizado ensayos clínicos en humanos sin encontrar evidencia del beneficio. Encontraron que los estudios en animales eran sobre muestras pequeñas y habían sido pobremente diseñados, con el empleo inconsistente de la randomización y el ciego. La reunión y análisis de los datos animales no proporcionaron evidencia de beneficio general y mostraron una tendencia hacia la mortalidad aumentada con la administración temprana de la droga. Los autores pidieron para su mayor empleo, mas revisiones sistemáticas en la evaluación pre-clínica de la droga.

Implicancias

Los ensayos clínicos de nimodipina y la terapia laser de bajo nivel fueron llevados a cabo a través de experimentación con animales, mientras que los ensayos clínicos de resucitación líquida, terapia trombolítica, terapia con laser de bajo nivel,
el agente oral bloqueante se llevaron adelante, a pesar de la evidencia de peligro evidenciados a través de estudios con animales.Esto sugiere que los datos provenientes de la experimentación con animales deben ser tomados como irrelevantes, llevando a preguntarnos porqué los estudios se efectuaron primero, olvidando el principio de que los experimentos en animales son necesarios para informar a la medicina clínica.Más aún, muchos de los experimentos con animales existentes fueron rudimentariamente diseñados. Los experimentos en animales pueden informar acerca de las decisiones a tomar en los tratamientos que se deben llevar a cabo en ensayos clínicos, únicamente si los resultados son precisos y válidos y si los estudios con animales se efectúan antes que comiencen los ensayos clínicos. El sesgo, la imprecisión de los resultados a partir de la experimentación animal puede resultar en el ensayo de sustancias bilógicamente inertes o aún peligrosas en ensayos clínicos, y por lo tanto se expone a los pacientes a riesgos innecesarios desperdiciando fondos para investigación. Más aún, si los experimentos en animales fallan en su información a la investigación médica, o si la calidad de los experimentos es baja como para que los resultados queden inconclusos, la investigación, en consecuencia, fué realizada en forma innecesaria.
La investigación de la validez de la investigación con animales es por lo tanto esencial tanto para la salud humana como para la de los animales.
Aún cuando la randomización y el doble ciego están aceptadas como arquetipos en ensayos clínicos, tal cosa no existe con los estudios con animales.(21) Bebarta et al encontraron que los estudios con animales que no informaban respecto a los objetivos se parecían más al informe del efecto de un tratamiento que a los estudios que empleaban dichos métodos.(21)
El cuadro final destaca más problemas metodológicos.(CuadroII)

Aún si los experimentos con animales suministraran resultados válidos y estimaciones suficientemente precisas para descontar que haya efectos colaterales, la extención a la cual los resultados pueden razonablemente llegar a generalizarse en seres humanos es un tema a debatir. Quizás debido a esta incertidumbre es que ha surgido que sean cuestionados los datos provenientes de estudios con animales.

Conclusión

La contribución de los estudios en animales para medicina clínica requiere una evaluación formal urgente. Tanto las revisiones sistemáticas como los meta-análisis de los experimentos con animales existentes representarían un paso importante hacia el progreso, en este proceso. Las revisiones sistemáticas (especialmente meta-análisis de experimentos en marcha.( 22)
podrían determinar en forma más eficiente cuando se ha alcanzado una conclusión válida a partir de los estudios en animales.
El UK Medical Research Council requiere investigadores que planifiquen ensayos clínicos con referencias previas de revisiones sistemáticas de trabajos vinculados al tema.(23) La exigencia de la referencia, o cuando sea necesario en la conducción,o citar especialmente la evidencia sobre estudios en animales, las revisiones sistemáticas de estudios con animales relevantes antes de los ensayos clínicos, harían más dificil pasar por alto errores, y que sean realizados simultáneamente ensayos en animales y humanos.

CUADRO I

Problemas metodológicos de los experimentos con animales.

Asegurándose que los experimentos con animales no se realizan para contestar preguntas que ya han sido contestadas,
las revisiones sistemáticas son la base del principio de reducción. Este principio, incluido en las 3R's (reducción, reemplazo y refinamiento) fue delineado como piedra fundamental en la experimentación animal.(24). Las revisiones sistemáticas también deberían ser fundamentales en medicina veterinaria para evaluar la eficacia de las enfermedades en animales.
Las revisiones sistemáticas en experimentación con animales aumentaría la precisión de los efectos de los tratamientos estimados empleados en calcular la potencia para ensayos en propuestas de humanos, reduciendo el riesgo de resultados negativos falsos. Ellos son capaces de traer luz en el proceso de translación (o su carencia) entre la investigación animal y clínica , así como ofrecer la oportunidad de reveer lo apropiado que son los modelos animales usados. Finalmente, los resultados en investigación animal y humana necesitan ser comparados para ver cuán correctores la predicción de una a la otra.
En los 1970 Comroe y Dripps condujeron un ambicioso estudio para determinar las relativas contribuciones de la investigación clínica y básica a avances médicos importantes.(25) Ellos concluyeron que el 62% de los artículos clave que conducían a avances eran resultado de la investigación básica. En los 1980 Smith aportó mayor luz sobre muchos de los puntos metodológicos del estudio de Comroe and Dripps.(26) El concluyó que el estudio no era científico pero que la lección principal a ser conquistada es que la investigación misma debe ser reinvestigada, de forma tal que los hallazgos sean publicados de manera más inteligente más que sobre bases anecdóticas.
Más recientemente, Grant et al notaron que la expedición del Research Council en investigación básica aumentaba en el Reino Unido del 42% del total de la investigación y el desarrollo privado en 1991-2 al 61% en 1998-9.(5) Mientras que reconocemos que sería dificil atribuir el incremento al trabajo de Comroe y Dripps, se observa que sus estudios a menudo son citados fundamentando el incremento en la investigación biomédica básica. Grant et al trataron de contestar el estudio de Comroe y Dripps y encontraron que el no era "repetible, digno de confianza, o válido y esto es que la evidencia es insuficiente para fundamentar un incremento en la investigación biomédica básica"(5 )

PUNTOS SUMARIOS
TABLA II

Las Colaboraciones de Cochrane y Campbell Collaborations para rever sistemáticamente evidencias en cuidados de la salud y
ciencias sociales ofrecen modelos de cómo la literatura sobre experimentos con animales puede ser sistemáticamente organizada y examinada.(27, 28) Varias fuentes de las tendencias potenciales existen en revisiones sistemáticas-por ejemplo, los ensayos con
animales en la industria farmacéutica se deberían excluir del dominio público por razones comerciales, por lo que terminan en
tendencias a publicar sobre revisiones sistemáticas-pero el espacio no da para tratarlos acá.
Idealmente, nuevos estudios con animales, no deberían ser conducidos hasta que se hiciera un mejor uso de los estudios ya existentes
y hasta que su validez y extrapolación a la medicina clínica pueda ser medida.

Details of the search strategy and references w1-w18 are on bmj.com
We thank the Society for Accountability of Animal Studies in Biomedical Research and Education (www.s-a-b-r-e.org) for help in obtaining some of the studies and Margaret Burke for help with the search strategy. We are also grateful for the support of members of RATS, especially Malcolm Macleod who provided critical comment on an earlier draft of this manuscript.

Contributors: The authors include one sociologist and four epidemiologists, three of whom conduct systematic reviews for the Cochrane Collaboration. The ideas in this paper have developed through our involvement in conducting systematic reviews and clinical trials, in reviewing animal studies before trials, and in examining the reasons behind our failure to find successful treatments for stroke and brain injury.

Competing interests: PS has received limited research support from drug companies and lecture fees and travel expenses to give invited lectures at national and international conferences supported by a variety of companies, including Sanofi-BMS, Boehringer Ingelheim, GlaxoWellcome/GSK, and Servier. He has received consultancy fees from Bayer and Sanofi-BMS for single consultations. PP and SE applied (unsuccessfully) to the Wellcome Trust for a historical analysis of animal experimentation and PS and IR applied (unsuccessfully) to the MRC for research funds to conduct systematic reviews of animal experiments and plan to do so again.

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